Cambler

Hormonalna terapia raka prostaty

Redaktor Naczelny Marc B. Garnick, MD, * omawia możliwości i kontrowersje

* Ujawnienie - dr Garnick obecnie pracuje jako konsultant SpecialtyEuropeanPharma, która rozwija abareliks w Europie.

Androgeny, rodzina męskich hormonów płciowych testosteronu, który zawiera funkcję jako paliwo dla wzrostu - jakość, która wyjaśnia ich rolę zarówno w prawidłowym rozwoju i raka prostaty. W dorastających chłopców, androgeny nie tylko wywołać rozwój seksualny, ale również przyczynić się do głębszego głosu, brodą i zwiększonej wytrzymałości mięśniowej i masy kostnej. Gdy rozwija się rak prostaty, natomiast paliwo to androgen przyczynia się do wzrostu i rozwoju guza.

Około 90% do 95% androgenów są wytwarzane w jądrach, zaś kolejnych 5% do 10% przez nadnercza. Deprywacji androgenów terapii, bardziej znany jako terapii hormonalnej, jest jedną z najpotężniejszych broni w walce z rakiem prostaty, ponieważ znacznie ogranicza dopływ paliwa, które jest karmienie wzrostu złośliwych. Obecnie dostępne terapie hormonalne docelowej produkcji testosteronu przez jądra lub aktywność androgenów w organizmie.

Opracowana w 1940 roku, na podstawie badań przeprowadzonych przez dr Charles Huggins i innych naukowców z University of Chicago, terapii hormonem produkowanym takie dramatyczne wczesne wyniki badacze myśleli, że znaleźli sposób na wyleczenie raka prostaty. Niestety, długoterminowe badania kliniczne później pokazał, co wiemy teraz, aby być w przypadku: raka prostaty w końcu staje się odporny na deprywacji androgenów terapii i rozwija.

My jeszcze nie wiemy, dlaczego mężczyźni z rakiem prostaty rozwijają oporność na androgeny, ale prowadzi teoria jest, że nowotwory prostaty zawierać różne typy komórek, z których niektóre są odporne na leczenie hormonalne. Ostatecznie, te odporne komórki nowotworowe prostaty pomnożyć i postęp choroby. Jednak nawet jeżeli nie powoduje wyleczenia raka prostaty, terapia hormonalna może utrzymać je na dystans lat. W rzeczywistości, jeden z moich pacjentów, została na jakiś rodzaj terapii hormonalnej przez prawie 16 lat.

Po przeznaczone tylko do leczenia przerzutowego raka prostaty, terapia hormonalna jest obecnie również stosować w wielu innych sposobów. I leki opcje - zarówno pod względem liczby dostępnych leków i wyborów co do terminu i czasu trwania terapii - również ewoluowała i poprawić.

Artykuł ten stanowi podstawowy podkład o hormonalnej terapii raka prostaty. To wyjaśnia, kiedy należy rozważyć terapię hormonalną, jakie opcje są w kategoriach leków lub kombinacji leków, i to, co należy wiedzieć o skutkach ubocznych. Wreszcie odkrywa wiele kontrowersji obecnie omawiane przez ekspertów medycznych, a gdzie stoję w tych kwestiach. Przyszłe artykuły w Perspektywie będzie zagłębić się w niektóre z tych kwestii w sposób bardziej szczegółowy. (Jeżeli chcesz dowiedzieć się więcej na własną rękę, patrz "Historia i przeglądy terapii hormonalnej.")

Historia i przeglądy terapii hormonalnej

Garnick MB. Hormonalna terapia w leczeniu raka prostaty: Od Hugginsa do Present Urology 1997; 49:5-15.. PMID: 9123737.

Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Pozbawienie androgenowego Terapia raka prostaty Urzędowym Europejskiego Towarzystwa Lekarskiego 2005;. 294:238-44. PMID: 16014598.

Kiedy rozważyć terapię hormonalną

Terapia hormonalna opcję leczenia dla mężczyzn z rakiem prostaty, w dowolny z następujących sytuacji:

  • gdy nowotwór przerzuty poza prostaty

  • gdy nowotwór jest ograniczony do prostaty, terapia hormonalna, ale służy do zwiększenia skuteczności terapii radiacyjnej lub zmniejszyć rozmiar guza przed brachyterapii

  • gdy PSA zaczyna wzrastać już po wstępnej obróbce z chirurgii lub radioterapii, wskazując na raka mogły powtarzały.

Nie wszyscy lekarze zgadzają się, kiedy stosowanie terapii hormonalnej, lub jak go podawać. Rzeczywiście, jest to obszar, który wymaga lekarza do wykonywania tyle sztuki jako nauki w praktyce klinicznej. Należy również pamiętać, że działania niepożądane mogą być trudne, choć większość ludzi dość dobrze toleruje leczenie. Omówimy innowacyjne sposoby radzenia sobie z tymi skutkami ubocznymi w kwestii przyszłych perspektyw. Na razie się z nimi (patrz "skutków ubocznych terapii hormonalnej").

Działania niepożądane terapii hormonalnej

Wspólny

  • uderzenia gorąca, które mogą ustąpić z czasem

  • zmniejszenie libido

  • zaburzenia erekcji

  • ginekomastia (powiększenie piersi i tkliwość; występuje tylko w niektórych rodzajach terapii hormonalnej)

  • osteoporoza (erozja kości, które mogą powodować złamania; tylko z długotrwałego stosowania)

  • przyrost masy ciała, zmniejszenie masy mięśniowej

  • zmęczenie, niedokrwistość

  • zmiany w krwi, poziom cholesterolu i glukozy we krwi, pomiary

Rzadki

  • depresja, utrata psychicznego "ostrość"

  • Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby i wątroby

Rzadki

  • bóle i bóle stawów

  • zmiany w sygnały elektryczne w sercu

Leczenie systemowe w leczeniu przerzutów

Najczęstszym zastosowaniem terapii hormonalnej jest dziś w leczeniu ludzi, u których rak prostaty z przerzutami do innych części ciała. Jeśli komórki raka prostaty uniknąć prostaty, migrują pierwszą otaczających struktur, takich jak pęcherzyki nasienne i węzłów chłonnych, a następnie do kości lub, rzadziej, do innych tkanek miękkich.

Hormonalna terapia jest zalecana jako leczenie paliatywne, w celu złagodzenia objawów, takich jak ból kości. I podczas gdy terapia hormonalna nie leczy, w tym, że nie można całkowicie wyeliminować raka prostaty, często przedłuża żywotność przez wiele lat. Poprzez zmniejszenie poziomu testosteronu, terapia hormonalna może skurczyć guza prostaty i jego przerzutów oraz spowolnienie dalszej progresji raka tak długo, że czasami człowiek z tą chorobą umiera z czymś innym niż rak prostaty.

Tradycyjnie, lekarze uważali, że to było najlepsze do przepisywania terapii hormonalnej, jak tylko z przerzutami raka prostaty jest odkryta, i zaleca pacjentom kontynuować terapii hormonalnej na resztę ich życia. Mimo, że ta strategia przedłużyć życie wielu ludzi, obawy o jakość z eksploatacji kwestii wywołała szereg badań, w którym naukowcy próbowali ustalić, czy ludzie z choroby przerzutowej, że był tylko wykrywalne w węzłach chłonnych lub skany kości - ale jeszcze nie było powodując objawy - może opóźnić terapii hormonalnej. Na przykład, jeśli człowiek miał tylko jedną lub dwie zmiany kostne, ale nie ma bólu i nie ma zagrożenia dla rdzenia kręgowego, było coś zyskać, czekając, aż on rzeczywiście doświadczyły bólu z rakiem przed rozpoczęciem leczenia?

Większość badań, które wyglądało na to pytanie, jednak stwierdził, że od początku terapii hormonalnej, tuż po wykryciu przerzutów, osiąga lepsze wyniki, nawet u mężczyzn, których choroba rozprzestrzeniła się tylko do węzłów chłonnych. Na przykład, jeden mały, ale często cytowane badanie, opublikowane w 1999 roku w New England Journal of Medicine, okazało się, że 77% mężczyzn, którzy mieli raka prostaty z przerzutami do węzłów chłonnych i zdecydowali się poddać terapii hormonalnej były wciąż żywe i nie miał nawroty choroby około siedmiu latach, w porównaniu z tylko 18% mężczyzn, którzy zdecydowali się zrezygnować z leczenia hormonalnego do rozprzestrzenienia nowotworu do kości lub płuca. Nowsza analiza tej samej grupy naukowców stwierdził, że tendencje te przeznaczone na przestrzeni czasu (patrz tabela 4).

Korzyści przeżycia z wczesnego leczenia: Tabela 4

Analiza 98 mężczyzn z rakiem prostaty, który rozprzestrzenił się na węzły chłonne, które zostały losowo przydzielone do otrzymania natychmiastowej terapii hormonalnej lub zrezygnować, dopóki choroba rozprzestrzenia dalej do kości lub płuc, stwierdzono, że wczesne leczenie uratował życie.

Zgonów z powodu raka prostaty

Natychmiastowa grupa leczenie (47 mężczyzn ogółem)

Opóźniony grupa leczenie (51 mężczyzn ogółem)

Zgonów w ciągu 5 lat

2 (4% całości)

12 (24% z całości)

Zgonów w ciągu 10 lat

6 (13% z całości)

21 (41% z całości)

Inne badania wykazały, że od początku terapii hormonalnej zwiększa czas przeżycia, opóźnienia i progresję nowotworu wyniki w lepszej jakości życia. Jednak w swojej recenzji czterech badaniach z udziałem 2167 mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty, Cochrane Collaboration (prestiżowa międzynarodowa organizacja znana z niezależnej analizy) stwierdziła, że ​​na początku terapii hormonalnej zaoferował jedynie niewielką całkowitą przetrwanie przewagę nad leczeniem odroczonym, i ostrzegł, że więcej badań w tej kwestii do zrobienia.

Mimo że debata na ten temat trwa w większości przypadków radzę moim pacjentom z chorobą przerzutami do rozpoczęcia leczenia hormonalnego na początku. Jest to szczególnie ważne dla osoby z przerzutami do kręgosłupa, gdyż złamanie kości lub przedłużenie nowotworu w obszarze rdzenia kręgowego może prowadzić do zaburzeniami ruchliwości, a nawet paraliżu. Na szczęście, jest to rzadki przypadek. (Więcej informacji na temat badań w tej dziedzinie, zobacz "Terapia hormonalna:. Natychmiastowa kontra opóźnione")

Terapia hormonalna: natychmiastowa kontra opóźnione

Medical Research Council raka prostaty Grupa robocza Śledczy. Natychmiastowa kontra dla zaawansowanych Leczenie odroczone Rak prostaty British Journal of Urology 1997 r.;. 79:235-46. PMID: 9052476.

Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Natychmiastowa hormonalna terapia porównaniu z obserwacji po radykalnej prostatektomii oraz limfadenektomii miednicy u mężczyzn z przerzutami do węzłów chłonnych raka prostaty New England Journal of Medicine 1999;. 341:1781-8. PMID: 10588962.

Messing EM, Manola J, J, Yao et al. Natychmiastowa kontra Odroczony blokady androgenowej leczenia chorych z przerzutami do węzłów chłonnych raka prostaty po prostatektomii radykalnej i miednicy Limfadenektomia Lancet Oncology 2006;. 7:472-9. PMID: 16750497.

Nair B, Wilt T, MacDonald R, Rutks I. Wczesne Versus Odroczony zwalczaniu androgenów w leczeniu raka gruczołu krokowego zaawansowane Cochrane Database of Systematic Reviews 2002 r.;. CD003506. PMID: 11869665.

Neoadiuwantowa i adiuwantów hormonalna terapia dla wczesnego stadium zaawansowanej choroby lub regionalnie

Terapia hormonalna jest czasami stosowany w skojarzeniu z leczeniem raka prostaty ostatecznego, na przykład w terapii radiacyjnej w celu poprawy efektów zdrowotnych. Gdy terapia hormonalna jest podana w góry pierwotnego leczenia, to jest znane jako terapii neoadiuwantowej, gdy jest podana w trakcie lub po leczeniu pierwotnym, to jest znane jako leczenie uzupełniające.

Tabela 5: poprawa skuteczności leczenia promieniowaniem

Randomizowane badanie kliniczne z udziałem 206 mężczyzn z wczesnego stadium raka prostaty ocenić, czy dodanie sześciu miesiącach terapii hormonalnej do radioterapii zewnętrzną wiązką zwiększyłoby zarówno przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od choroby (co oznacza, że ​​ludzie nie cierpią nawrotu). Wyniki są podane poniżej. Ta sama grupa badawcza znaleźć we wcześniejszym badaniu, że dodanie terapii hormonalnej było najbardziej korzystne dla ludzi, którzy zostały uznane w umiarkowanym lub wysokim ryzykiem, na podstawie ich profilu klinicznym.

Pięć-letniej obserwacji

Sama radioterapia

Radioterapii i hormonalna terapia

Odsetek mężczyzn, którzy przeżyli

Odsetek mężczyzn, którzy uniknąć nawrotu

W połączeniu z radioterapią. Wiele badań wykazało, że mężczyźni z wczesnym stadium raka prostaty jest bardziej prawdopodobne, aby się wyleczyć, gdy terapia hormonalna jest podana w połączeniu z radioterapią (patrz tabela 5 na podstawie wyników jednego badania). Nawet wtedy, gdy choroba jest zaawansowana regionalnie, co oznacza, że ​​posunęła się bezpośrednio otaczających tkanek gruczołu krokowego, neoadiuwantowa terapia hormonalna zmniejsza ryzyko progresji i nawrotu choroby (patrz: "Dowody na łączenie terapii hormonalnej i radioterapii").

Dowód na połączenie terapii hormonalnej i radioterapii

Bolla M Collette L Puste L, et al. Wyniki długoterminowych z Natychmiastowe androgenów zwalczaniu i zewnętrzne napromienianie u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem prostaty (EORTC): Study III fazy z randomizacją Trial Lancet 2002; 360:103-6.. PMID: 12126818.

Bolla M Gonzalez D Warde P, et al. Poprawy przeżycia u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem prostaty leczonych radioterapią i Goserelina New England Journal of Medicine 1997;. 337:295-300. PMID: 9233866.

D'Amico AV Schultz D Loffredo M, et al. Biochemiczne Wynik Po radioterapii z pól zewnętrznych z lub bez supresji androgenów Localized klinicznie Journal of Prostate Cancer Europejskiego Stowarzyszenia Medycznego 2000 r.;. 284:1280-3. PMID: 10979115.

D'Amico AV Manola J Loffredo M, et al. Sześciomiesięcznego androgenów Tłumienie Plus Radiation Therapy Versus radioterapii sam dla pacjentów z klinicznie Localized raka prostaty: badanie z randomizacją Urzędowy Europejskiego Towarzystwa Lekarskiego 2004; 292:821-7.. PMID: 15315996.

Denham JW, Steigler, Lamb DS, et al. Krótkoterminowe androgenów Pozbawienie i radioterapii na miejscowo zaawansowanego raka prostaty: Wyniki z kontrolowanego badania Trans-Tasman Promieniowanie Oncology Group Lancet Oncology randomizowanego 96.01 2005 r.; 6:841-50.. PMID: 16257791.

Nesslinger NJ, Sahota RA Stone B, et al. Antygen standardowe zabiegi spowodować specyficzne odpowiedzi immunologiczne w raku prostaty Clinical Cancer Research 2007;. 13:1493-502. PMID: 17332294.

Zietman AL, Nakfoor BM, książę EA, Gerweck LE.. Wpływ androgenów Pozbawienie i radioterapii na wrażliwe androgenów mysiego nowotworu: In vitro i in vivo Badań Raka U. z Europejskiego Naukowego 1997; 3:31-6. PMID: 9072305.

Mimo, że nie rozumiem tego zjawiska całkowicie, badania na zwierzętach sugerują, że dawka promieniowania jest bardziej skuteczna w zabijaniu komórek nowotworowych, gdy podany w ustawieniu androgenu pozbawienia. Wiodącym teorii na temat przyczyn takiej sytuacji jest to, że połączenie z radioterapią i leczeniem hormonalnym jakiś aktywuje układ immunologiczny, tak że komórki układu odpornościowego atakują i zabijania komórek nowotworowych.

Terapia hormonalna może być również stosowany w dowolnym miejscu od trzech do sześciu miesięcy przed brachyterapii przy gruczołu krokowego człowieka jest duża, zwykle określa się jako większą niż 50 gramów. W tej sytuacji, hormonalnej terapii neoadiuwantowej stosuje się skurczyć prostaty, aby umożliwić lepsze implantacji nasion promieniowania, tak że właściwa dawka promieniowania może być podawany.

W połączeniu z radykalnej prostatektomii. Wyniki łącząc terapię hormonalną i operację zostały zmieszane. Z jednej strony, hormonalnej terapii neoadiuwantowej działa na "down-staging" choroby przed zabiegiem przez kurczenie się guza pierwotnego i likwidacji mikroprzerzutów. Badania krótkoterminowe były zachęcające, pokazując, że neoadiuwantowa terapia hormonalna zmniejsza ryzyko znalezienia dodatnią marżę w wyciętej tkanki. Z drugiej strony, długoterminowe badania wskazują, że terapia hormonalna neoadiuwantowej nie przedłuża czas do nawrotu lub biochemicznych poprawy przeżycia. (Przykłady badań, patrz "Evidence o terapii hormonalnej i prostatektomii.")

Dowody o terapii hormonalnej i prostatektomii

Gleave ME, La Bianca S, Goldenberg SL. Terapia hormonalna neoadjuwantowa Przed radykalnej prostatektomii: Obietnice i Pułapki raka prostaty i Chorób gruczołu krokowego 2000; 3:136-44.. PMID: 12497089.

Hurtado-Coll, Goldenberg SL, Klotz L, Gleave ME. Wycofanie androgenów neoadjuwantowa przedoperacyjnej terapii w raku prostaty: Canadian Experience Urology 2002; 60:45-51.. PMID: 12231047.

Kumar S, Shelley M Harrison, C, et al. Adiuwant i neo-Hormonalna terapia uzupełniające do miejscowego i miejscowo zaawansowanego raka prostaty Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 r.;. CD006019. PMID: 17054269.

Soloway MS Sharifi R Wajsman Z, et al. Randomizowane prospektywne badanie porównujące radykalnej prostatektomii radykalnej prostatektomii sam Versus Poprzednik androgenów w stadium klinicznym Blokady B2 raka prostaty.. Lupron Depot raka prostaty neoadjuwantowa Studium Journal of Urology 1995; 154:424-8. PMID: 7541859.

Następstwie nawrotu leczenie wtórnej

Terapia hormonalna może być również stosowany w leczeniu wtórnym lub "ratunkowym", gdy poziom PSA po początkowym wzroście, prostaty, leczenia raka, co wskazuje na nawrót nowotworu. Sytuacja ta, znana jako wznowy biochemicznej, był dyskutowany w tomie 1, numer 2 perspektywy, więc nie będę powtarzać to tutaj. Najistotniejsze punkty, o których warto pamiętać jest to, że terapia hormonalna jest najczęściej stosowany jako leczenie ratujące gdy czas podwajania PSA jest mniej niż sześć miesięcy, co oznacza, że ​​nowotwór jest agresywny i może już przerzuty.

Opcje w terapii hormonalnej

Poziom testosteronu w organizmie może być zmniejszony albo chirurgicznie lub farmakologicznie. Opcja jest kastracja chirurgiczna, osiągnięte przez usunięcie jąder podczas dwustronnego orchiektomii. Po jedyna opcja, ponieważ została ona już wyparte przez leki, które obniżają poziom testosteronu do kwot uzyskanych przez operację.

Dla ludzi, normalne poziomy testosteronu w zakresie od 300 do 1000 ng / dl. FDA wymaga, aby nowy lek stosowany w hormonalnej terapii w przypadku raka prostaty niższe stężenia testosteronu do 50 ng / dl, lub mniej. W mojej praktyce, zwykle starają się niższe poziomy jeszcze bardziej, do 20 ng / dl.

Orchiektomii

Ponieważ więcej niż 90% androgenów są wytwarzane w jąder, wycięcie jądra dwustronnej znacznie zmniejsza poziom testosteronu w organizmie. Operacja może być wykonane w warunkach ambulatoryjnych. Chirurg otwiera moszny, a następnie usuwa się jądra, zachowując naczynia krwionośne i nerwy. Jeśli człowiek jest zaniepokojony tym, jak będzie wyglądać jego genitalia po operacji, możliwe jest, aby chirurg wstawiania słonych implantów do moszny, które będą wyglądać i czuć się jak jąder. Często zdarza się jednak, powrózka nasiennego jest nadal obecny, jak również niektóre okoliczne struktury jądra, zapobiegając w ten sposób pojawienie się "pustym moszny."

Chociaż operacja jest stosunkowo prosta, wielu ludzi go odnaleźć psychicznie katastrofalne stracić jądra - i dlatego sam zdecydować przeciw. Innym czynnikiem do rozważenia jest to, że, w przeciwieństwie do opcji leczenia, wycięcie jądra jest trwałe. Niektórzy ludzie nadal wybierają tę opcję, jednak, ponieważ pozostaje on najbardziej skuteczny sposób, aby zmniejszyć poziom testosteronu, a to eliminuje wydatki na leki i wielu wizyt dla monitorów Katalog działań niepożądanych, które będą potrzebne, aby osiągnąć takie same wyniki. Opcja orchiektomii jest czasami zalecane dla starszych ludzi, którzy nie mogą łatwo odwiedzić lekarza na wstrzykiwany lek, lub którzy nie mogą ryzykować sercowo-naczyniowych skutków ubocznych dietylostilbestrolu (DES).

Rysunek 3: jak terapia hormonalna ma wpływ na kaskadę androgenów

Męskie hormony płciowe zwane androgeny. Prawdopodobnie najbardziej znany w tej rodzinie hormon testosteron jest. Większość androgeny są produkowane w jądrach.

Androgeny wzmożenia wzrostu komórek raka prostaty, w tym komórki raka prostaty. Terapia hormonalna - znany również jako terapia deprywacji androgenów - stara się odciąć dopływ paliwa. Jednak różne terapie działają w różny sposób.

Jak terapia hormonalna wpływa na kaskadę androgenów

A. podwzgórze uwalnia impulsy LHRH, który sygnalizuje przysadkę do uwalniania hormonów FSH i LH.

B. LH podróżuje przez krwiobieg. Kiedy dociera do jądra, to wiąże się z wyspecjalizowanych komórek, które wydzielają testosteronu do krwiobiegu.

C. prostaty, enzym 5-alfa-reduktazy przekształca testosteron i inne rodzaje androgenów do dihydrotestosteronu (DHT), który stymuluje wzrost komórek prostaty - i paliw wzrostu nowotworu, jeśli jest on obecny.

Środki działające centralnie

Agoniści LHRH zalać przysadkę mózgową z wiadomości do korby LH. Powoduje to chwilowy wzrost testosteronu aż receptorami w przysadce są przeciążone. Następnie poziom testosteronu gwałtownie spadać.

Zacina antagonisty GnRH receptorami w przysadce mózgowej, tak że nie może reagować na impulsy LHRH wysyłanych przez podwzgórze. Zapobiega to sygnał LH przed wysłaniem - i nie jest testosteronu w jądrach.

DES hamuje wydzielanie LHRH w podwzgórzu.

Terapie działające obwodowo

Wycięcie jądra usunięcie jądra, zapobiegając produkcji testosteronu.

Antyandrogeny blokować oddziaływanie DHT z receptorem androgenowym znajduje się w komórce rak prostaty. Stymulacja tych receptorów pozwala na wzrost komórek. Przez blokowanie tego stymulacji antyandrogeny zapobiegania wzrostowi komórek raka prostaty.

Agonistów LHRH

Uwalniający hormon luteinizujący hormon (LHRH) jest wydzielany przez podwzgórze, wysyłając pierwszy podstawowy sygnału chemicznego do produkcji testosteronu (patrz rys. 3). Agoniści LHRH są jednymi z najbardziej popularnych wyborów do hormonalnej terapii w raku prostaty. Leki te działają centralnie w mózgu. (Ponieważ LHRH jest czasami nazywany GnRH lub hormonu uwalniającego gonadotropinę, leki te są często określane jako agonistów GnRH).

Agonisty LHRH są przedstawione w Tabeli 6. Ponieważ te leki są peptydy, które byłyby rozkładane w układzie pokarmowym, jeśli przyjmuje się doustnie, nie mogą być podane w formie tabletek. Zamiast tego, agoniści LHRH wstrzykiwano do mięśnia lub tkanki tłuszczowej pod skórą. Pierwsze agoniści LHRH siebie wstrzykiwano codziennie przez pacjentów, podobnie jak insulina. Jednak obecnie preparaty "depot" są dostępne, co może być wszczepiane pod skórę, aby zapewnić przedłużone uwalnianie leku. Takie preparaty depot mogą mieć wszędzie od raz na cztery tygodnie, aby raz w roku.

Agonisty LHRH są popularne, ponieważ nie powodują one tyle problemy sercowo-naczyniowe i inne efekty uboczne, podobnie jak DES. Mimo to, badania wskazują, że stosując te leki mogą zwiększać stężenie cholesterolu całkowitego i trójglicerydów, a także poziom cukru we krwi i ryzyko cukrzycy, z których wszystkie mogą zwiększać ryzyko zawału serca (patrz "Ryzyko sercowo-naczyniowe"). Aby upewnić się, że można bezpiecznie brać te leki, lekarz będzie mierzyć poziom cukru we krwi i cholesterolu poziom, a może zalecić ćwiczenia na stres test, aby określić ogólny stan zdrowia serca.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

D'Amico AV Denham JW Crook J, et al. Wpływ supresji androgenów na raka prostaty na częstotliwość i terminy śmiertelnych zawałów Journal of Clinical Oncology 2007;. 25:2420-5. PMID: 17557956.

Keating NL, O'Malley AJ Smith MR. Cukrzyca i choroby układu krążenia Podczas blokady androgenowej terapii na raka prostaty Journal of Clinical Oncology 2006;. 24:4448-56. PMID: 16983113.

Yannucci J Manola J Garnick MF, i in. Wpływ blokady androgenowej terapii na czczo lipidów i glukozy i parametrów Journal of Urology 2006;. 176:520-5. PMID: 16813881.

Agoniści LHRH również kosztować więcej niż DES i wymagać częstszych wizyt lekarskich. Znacznie więcej, agoniści LHRH spowodować tymczasowy wzrost testosteronu, zwykle trwające około trzech tygodni do miesiąca, co wzrostu raka prostaty paliw. Chociaż rak będzie regres raz kończy wzrost i poziom testosteronu gwałtownie spadły, agoniści LHRH są zazwyczaj podawane w połączeniu z anty-androgenów - zwłaszcza u mężczyzn, których choroba ma przerzuty do kręgosłupa, aby uniknąć paraliżu.

Testosteron wzrost spowodowany jest sposób te leki działają na receptory LHRH. Jak objaśniono na fig. 3, receptor LHRH zwykle otrzymuje pulsacyjny tylko ciosy LHRH. Jednak syntetyczna wersja tego hormonu stosowanych w preparatach leków pozostaje "podłączona" do receptora, dzięki czemu nie może obracać się. To jak opuszcza toster w pozycji "na" stałe: Początkowo można dużo ciepła generują, ale w końcu można spalić cewki. Podobnie, biorąc agonistów LHRH, mężczyźni rev systemu produkcji testosteronu i ewentualnie nosić go. (Ten chwilowy wzrost faktycznie cenione przez specjalistów z płodnością, którzy korzystają z tych leków już do zapłodnienia in vitro.)

Antagonista GnRH

Nowy rodzaj leku, abareliks (Plenaxis), zatwierdzony przez FDA w 2003 roku, ale ze względów handlowych nie jest obecnie promowane lub dostępna dla nowych pacjentów w Europie. Jednak lek niedawno otrzymała zgodę prawnych w Niemczech, tak, że może on być dostępny w Europie pod koniec 2007 roku.

Abareliks jest antagonistą GnRH, który celuje receptory w przysadce mózgowej i zamyka je bez obowiązkowej wstępnej charakterystyki stymulacji agonistów. Jako taki, że unika powodując wyrzut testosteronu tworzona przez agonistów LHRH. (Aby uzyskać więcej informacji na temat tego leku, patrz "Badanie abareliks.")

Badania na abareliks

Garnick MB, Pratt C Campion M, Shipley J. Wpływ hormonalnej terapii na raka prostaty na elektrokardiograficznych odstępu QT: Faza 3 Wyniki po leczeniu Leuprolidu i Goserelinu, sam lub z Bicalutamide i agonisty GnRH Journal of Clinical Abareliks. Onkologia 2004; 22:4578 (streszczenie). PMID niedostępne.

Koch M Steidle C Brosman S, et al. Otwarte badanie z abareliks u mężczyzn z objawami raka prostaty na ryzyko rozpoczęcia leczenia z agonistów LHRH Urologii 2003;. 62:877-82. PMID: 14624912.

McLeod D Zinner N Tomera K, et al. Faza 3, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie abareliks Versus octan leuprolidu u mężczyzn z rakiem prostaty Urology 2001;. 58:756-61. PMID: 11711355.

Trachenberg J Gittleman M Steidle C, et al. Faza 3, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z abareliks Versus leuprolidu Plus dzienne antyandrogen u mężczyzn z rakiem prostaty Journal of Urology 2002 r.;. 167:1670-4. PMID: 11912385.

Ten lek jest wstrzykiwany do mięśni pośladki raz na dwa tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie potem raz na cztery tygodnie. Ponieważ istnieje niewielka szansa, że mężczyźni otrzymujący abareliks może wystąpić reakcja alergiczna, co powoduje obniżenie ciśnienia krwi i omdlenia, pacjenci muszą pozostać w gabinecie lekarskim przez 30 minut po wstrzyknięciu, aby upewnić się, że taka reakcja nie występuje, lub jeśli nie, może być niezwłocznie.

Antyandrogenami

Wycięcie jądra, DES, agoniści LHRH, antagonistę GnRH i wszystkie prace zamykając produkcję testosteronu w jądrach. Jednak 5% do 10% hormonów męskich jest wytwarzany w gruczołach nadnerczowych. Androgeny takie, które są ściśle powiązane z testosteronem, można także poddać konwersji do DHT i promować wzrost raka prostaty.

Ponieważ anty-androgenów receptory docelowe na poziomie komórkowym, a nie w mózgu, są one klasyfikowane jako leki działające obwodowo. Klasa ta obejmuje flutamid (Eulexin), bikalutamid (Casodex) i nilutamid (Nilandron). Lek najczęściej stosuje się bikalutamid, które podaje się raz dziennie i jest mniej prawdopodobne niż w innych powodować biegunkę.

Anty-androgeny są często w połączeniu z agonistami LHRH w celu przeciwdziałania skutkom wzrost testosteronu opisanym wcześniej. Ale to zastosowanie jest kontrowersyjna (patrz "kombinowane blokady androgenów: za i przeciw" poniżej). Antyandrogeny może być również określony, jeżeli wycięcie jądra lub agonista LHRH jest w stanie utrzymać poziom testosteronu na dostatecznie niskich poziomach.

Estrogen

Dietylostilbestrol się pierwszy rodzaj leku stosowanego w terapii hormonalnej raka prostaty i pozostaje bardzo ograniczone zastosowanie dziś - aczkolwiek zmiany dawkowania, a nie jako pierwszego wyboru. DES jest syntetyczną formą hormonu żeńskiego estrogenu. Jest ona skuteczna w obniżaniu poziomu testosteronu, ponieważ hamuje wydzielanie LHRH w podwzgórzu (patrz fig. 3).

Niestety, przy umiarkowanych do dużych dawkach, takich jak 5 mg dziennie, DES powoduje znaczne problemy sercowo-naczyniowe i podnosi ryzyko wystąpienia ataku serca. Aby zmniejszyć to ryzyko, lekarze mogą próbować zmniejszyć dawkę do 1 mg dziennie, ale to powoduje kolejny problem: Przy tej dawce, stężenie testosteronu często zaczynają rośnie po 6 do 12 miesiącach leczenia. Obecnie DES się zazwyczaj w dawce 3 mg dziennie.

Ten lek jest przepisywany do mężczyzn ceniących wygodę przy niedrogi lek raz dziennie. Niektórzy lekarze polecam biorąc baby aspirynę raz dziennie, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia problemów sercowo-naczyniowych, ale nie przeprowadzono badań, aby udowodnić, że to działa. Z drugiej strony, ludzie mają opcje do czynienia z innym częstym skutkiem ubocznym DES, ginekomastia.

Tabela 6: Środki hormonalne terapii

Nazwa leku według kategorii

Mechanizm działania

Skutki uboczne

Agonistów LHRH

leuprolidu (Lupron)

goserelinę (Zoladex)

triptorelina (Trelstar)

Działa poprzez podwzgórze pośrednio hamują uwalnianie LH z przysadki mózgowej

Uderzenia gorąca, impotencja, zmniejszenie libido, zmęczenie, zwiększenie masy ciała, niedokrwistość, osteoporoza, mogą zwiększać ryzyko cukrzycy i chorób serca

Antagonista GnRH

abareliks (Plenaxis)

Celuje receptory LHRH w przysadce mózgowej bezpośrednio, aby zapobiec uwolnieniu LH

Uderzenia gorąca, zaburzenia snu, mała szansa, że ​​może wystąpić poważna reakcja alergiczna

Antyandrogenami

flutamid (Eulexin)

bikalutamid (Casodex)

nilutamid (Nilandron)

Oddziaływać na receptory androgenów w gruczole prostaty, aby zapobiec testosteronu przed użyciem przez gruczoł

Uderzenia gorąca, impotencja, zmniejszenie libido, tkliwość piersi i obrzęk, nudności, biegunka, zaburzenia czynności wątroby, badania krwi i rzadko niewydolność wątroby

Estrogen

dietylostilbestrol (DES, Stilphostrol)

Hamuje wydzielanie LHRH z podwzgórza

Uderzenia gorąca, nudności, obrzęk i tkliwość piersi, zakrzepy, i (w umiarkowanych do dużych dawkach), zwiększone ryzyko zawału serca

Kontrowersje w terapii hormonalnej

Stosowanie hormonalnej terapii wymaga tyle sztuki jako nauki. Lekarze nie zawsze zgadzają się, kiedy najlepiej jest rozpocząć leczenie, czy to musi być ciągły lub może być zatrzymany i ponownie uruchomiony okresowo, i czy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym jest najlepszy. Oto najistotniejsze, co mówią badania - i, w co wierzę, a następnie we własnej praktyce.

Rozpoczęciu leczenia

Mamy już objęło dawna debatę na temat tego, czy do wszczęcia terapii hormonalnej wcześnie lub późno po stwierdzeniu przerzutów. Jak stosowanie terapii hormonalnej rozszerzył na inne sytuacje, gdy do pytania o rozpocząć leczenie może również pochodzić.

Do stosowania jako leczenia uzupełniającego i neoadjuwantowa. Lekarz może zalecić terapię hormonalną przed, w trakcie i po radioterapii. Istnieje kilka wskazówek na temat dokładnej daty wszczęcia terapii hormonalnej i jak długo ją kontynuować. Opcje mnożą, a badania nie może obejmować wszystkich sytuacji. Możesz mieć

  • dwóch miesiącach leczenia hormonalnego, a następnie dwa miesiące radioterapii w połączeniu z leczeniem hormonalnym, w sumie cztery miesiące

  • dwóch miesiącach terapii hormonalnej, dwóch miesiącach terapii hormonalnej terapii radiacyjnej, a następnie dwa miesiące terapii hormonalnej, w sumie sześciu miesięcy

  • jednoczesnego leczenia promieniowaniem i hormonalnej terapii przez dwa miesiące, po czym terapię hormonalną w sumie trzy lata.

Jest to obszar, w którym sztuka i nauka medycyny wchodzić w grę. I wybrać dowolny pacjenta z komponentu Gleasona 4 lub choroby wyczuwalny po badaniu fizykalnym, który jest kandydatem do leczenia promieniowaniem. I zalecić terapię hormonalną, aż PSA osiągnie najniższy punkt (nadir), i utrzymuje, że Nadir przez miesiąc. To zwykle trwa od dwóch do czterech miesięcy, aby osiągnąć apogeum. Następnie pacjent poddawany radioterapii, kontynuując terapię hormonalną. Jak długo trwa terapia hormonalna po zakończeniu radioterapii zależy od profilu ryzyka dla człowieka. Traktuję kilku ludzi przez łączny okres 6 miesięcy, podczas gdy inne mogą być traktowane przez 9 miesięcy, rok lub 18 miesięcy.

Na wzrost PSA. Jak omówiono w tomie 1, numer 2 perspektywy, gdy PSA wzrasta po wstępnym leczeniu i czas podwojenia jest krótszy niż sześć miesięcy, lekarz może zalecić pełny przebieg terapii hormonalnej, co może opóźnić progresję przerzutów do kości. Jeśli czas podwajania PSA wskazuje rak nie jest agresywny, ale i chcesz pozostać aktywna seksualnie i unikać innych skutków ubocznych, to opóźnienie terapii hormonalnej podczas monitorowania PSA może być droga.

Leczenie przerywane lub ciągłe

Gdy wymagane, hormonalnej terapii stosowane dalej do życia, ale naukowcy obecnie przewartościowania tej strategii i zbadanie, czy terapia hormonalna może być wykonane w sposób przerywany, z tak zwanych wakacji od traktowania. Myśli to, że może to nie tylko pomaga odtworzyć jakość życia - jak, na przykład, powracając popędu płciowego i zdrowia - ale również opóźniać oporności na hormony, które ostatecznie przekształca się w ludzi przyjmujących terapię hormonalną.

Badania kliniczne oceniające, czy terapia przerywana jest skuteczna lub bardziej skuteczne niż ciągłego leczenia są obecnie w drodze, więc jest zbyt wcześnie, aby powiedzieć na pewno.

Połączeniu blokada androgenów

W połączeniu androgenu blokada - znana również jako maksymalną blokadę androgenową lub całkowitego zablokowania androgenów - obejmuje jednoczesne zastosowanie leku, który oddziałuje na centralnym mózgu (agonisty LHRH albo antagonisty GnRH) i drugi, który działa na poziomie obwodowym komórek prostaty (anty- androgenów). W ten sposób zablokować wszystkie aktywności androgenów - nie tylko wytwarzanie testosteronu, ale także jego działanie w tej samej prostaty. Teoretycznie powinno to zrobić hormonalna terapia jeszcze bardziej skuteczne. Ale w połączeniu blokada androgenów jest kontrowersyjna.

Jedno duże kontrolowane badanie, opublikowane w New England Journal of Medicine, poinformował, że w połączeniu blokada androgenów (w tym przypadku agonista leuprolidu LHRH w połączeniu z anty-androgenów flutamidu) oferowane w przybliżeniu 25% przetrwanie przewagę nad monoterapią (sam leuprolidu). Ale większe badania obserwacji, które zaangażowane operację (zamiast leuprolidem), nie znaleźliśmy żadnych korzyści przeżycia z dodatkiem anty-androgenów. Badanie to - który sam wywołał kontrowersje - w porównaniu z dwustronną orchidektomii sam orchidektomii połączeniu z flutamidu. (Więcej informacji na temat tych badań, patrz "kombinowane blokady androgenów:. Za i przeciw")

Połączeniu blokada androgenów: za i przeciw

Pro:

Crawford erekcji, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Controlled Trial Leuprolidu Z i bez Flutamidem w raku gruczołu krokowego New England Journal of Medicine 1989;. 321:419-24. PMID: 2503724.

Con:

Eisenberger MA, Blumenstein BA, zaburzenia erekcji Crawford, i in. Obustronne wycięcie jądra z lub bez Flutamidem przerzutowego raka prostaty New England Journal of Medicine 1998;. 339:1036-42. PMID: 9761805.

Dwa duże metaanalizy, że recenzja wiele badań porównujących połączeniu androgenów blokadę do monoterapii (przy użyciu tylko sam zabieg lub agonistów LHRH) stwierdził, że połączenie oferowane tylko niewielką przewagę przeżycia - i nawet to stwierdzenie było niezgodne między dwoma analiz. Jedna analiza, której recenzja 27 randomizowanych badań z udziałem 8275 mężczyzn, szacuje się, że w połączeniu blokada androgenów poprawiła pięcioletniego przeżycia tylko o 2% do 3%, co najwyżej. (Aby uzyskać więcej informacji, zobacz ". Analizując badania") Jednak zaletą "tylko" 2% do 3%, gdy stosuje się do tysięcy ludzi w trakcie leczenia, przekłada się na setki życia obszernych - oczywiście ważna korzyść dla mężczyzn którzy zyskują miesięcy a nawet lat życia jako rezultat. Dlatego używam terapii połączone dla wszystkich moich pacjentów poddawanych terapii hormonalnej (patrz "Co polecam" poniżej).

Analizując badania

Collaborative Grupa Prostate Cancer Trialists.. Maksymalna blokada androgenów w zaawansowanym raku prostaty: Przegląd randomizowanych badań Lancet 2000; 355:1491-8. PMID: 10801170.

Samson DJ, Seidenfeld J Schmitt B, et al. Przegląd systematyczny i metaanaliza monoterapii w porównaniu z Combined androgenów Blokady dla pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty Rak 2002 r.. 95:361-76. PMID: 12124837.

Większość lekarzy przepisywania antyandrogenem trochę przed rozpoczęciem leczenia agonistą LHRH, a następnie kontynuować ją przez kolejny miesiąc później. W ten sposób, anty-androgeny przeciwdziałać początkowy wzrost testosteronu, ale są zatrzymywane, gdy wzrost nie jest już problemem. Co wielu lekarzy nie wie, że rzeczywiste poziomy testosteronu w trakcie pierwszego miesiąca w połączeniu blokady androgenów nie różnią, czy anty-androgenów jest używany lub nie. Potencjalne korzyści z anty-androgenem jest blokowanie efektów krążącego testosteronu na poziomie komórek raka prostaty.

Co polecam. Chociaż jest to sprzeczne z konwencjonalną wiedzą, jestem wierzący w połączeniu całkowita blokada androgenów. To jest oparte na obu lektury kluczowych badań i mojego doświadczenia w leczeniu pacjentów. Weźmy, na przykład, badanie 1989 opublikowane w New England Journal of Medicine (patrz "kombinowane blokady androgenów: Pro"). Łącząc leuprolid z flutamidu dał mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty najbardziej kolejne siedem miesięcy żyją średnio; zaletą było prawie dwa lata dla pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą przerzutami. Potencjał siedem-miesiąc lub dwa-letnie przeżycie krawędź nie może wydawać się przytłaczająca na naukowca, ale to może być bardzo znaczący wpływ na człowieka i jego rodziny! Jest to również powód, dla którego spędziłem dużą część mojego życia zawodowego opracowanie antagonisty GnRH, które mogą działać bez wymogu antyandrogenu.

Więc staram się używać anty-androgenów szeroko. Rzadko, jeśli w ogóle, umieścić pacjenta na LHRH monoterapii. Jednak nie należy stosować w połączeniu blokadę androgenową przez dłuższy okres czasu, ponieważ powoduje inny problem. Jeśli blokować receptor androgenu DHT zbyt długo z anty-androgenów, coś znanego jako zespół odstawienia anty-androgenów występuje. To paradoksalna sytuacja, w której anty-androgenu działa jako agonista - stymulujące receptory - zamiast jak antagonista, który blokuje je. Poziom PSA wzrasta, a hormonalna terapia przestaje działać.

Na szczęście, gdy nadal istnieją możliwości wystąpienia zespołu odstawienia anty-androgenów. Pierwszą rzeczą, jaką mogę zrobić, to przerwać leki anty-androgenów. Te receptory są nie stymulowane, a około 25% do 30% osób z nich odpowiada na drugiej nodze terapii hormonalnej, agonistów LHRH.