Cambler

Leki modyfikujące przebieg choroby na Alzheimera: nadzieja czy hype?

Leki nowej Alzheimera w badaniach klinicznych. Eksperci doradzają ostrożny optymizm.

Na wiele sposobów, choroba Alzheimera jest równoznaczne biologiczna zwolnionym tempie kolejowego wraku. Badania wykazały, że oba hallmark uszkodzenia mózgu w chorobie Alzheimera - złogi amyloidowe i sploty neurofibrylarne - pojawiają lat wcześniej skarżypyta objawów, takich jak upośledzenie pamięci. (Rzeczywiście, aktywny obszar zarówno badań genetycznych i neuroobrazowania jest identyfikacja przedklinicznych objawy choroby Alzheimera w mózgu, zwiększając nadzieje na rzetelnej diagnozy dla osób najbardziej zagrożonych.)

To, że choroba Alzheimera trwa tak długo, aby opracować sugeruje, że może być możliwe zaprojektowanie leki, które działają na początku procesu chorobowego, na przykład w celu opóźnienia wystąpienia objawów i niepełnosprawności. Z tego powodu naukowcy testuje szereg takich "modyfikujących chorobę leków ukierunkowanych" Najwcześniejsze zmiany biologiczne w chorobie Alzheimera.

Żaden z leków modyfikujących przebieg choroby w rozwoju leczy choroby Alzheimera. Ale wielu z nich znajdują się w fazie III badań klinicznych, ostatni etap przed zatwierdzeniem FDA rozważa sprzedaży narkotyków. Już szum medialny już się rozpoczęły. W czerwcu 2007, np. Bulletin AARP obtrąbiła na okładce: "Ponadto, nowe leki oferują rzeczywistą nadzieję dla cofania się choroby."

Dwa eksperci doradzają bardziej ostrożny optymizm.

"Z jednej strony, czuję ogromne podekscytowanie potencjał tych nowych leków," mówi Lennart Mucke, MD, dyrektor Gladstone Institute of Neurological Disease w San Francisco, który dokonał przeglądu badań. "Są w całej nowej kategorii od co mamy obecnie dostępne. Mają one na przyczynę choroby Alzheimera, jak rozumiemy to, i to jest powód do nadziei."

Ale ma też obawy. "Jednym pytanie o to, czy leki te będą wystarczająco skuteczne blokowanie tego silny choroby, a w tym samym czasie, jest na tyle bezpieczna brane przez dłuższy okres czasu." Wyzwaniem jest szczególnie trudne, zauważa, bo przede wszystkim ma wpływ na chorobę Alzheimera w podeszłym wieku, którzy mogą przyjmować leki na inne choroby przewlekłe. "Lek może być bezpiecznie podawany na własną rękę, ale jeśli ktoś bierze wiele leków, pojawia się ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami."

Daniel D. Christensen, MD, profesor psychiatrii, neurologii i farmakologii na Uniwersytecie w Utah Neuropsychiatric Instytutu, widzi również powodu, zarówno dla nadziei i ostrożnością. Autor kolejny przegląd, służył jako konsultant dla jednej z firm farmaceutycznych zaangażowanych w badania nad modyfikatorów choroby. "Z jednej strony, podstawowa nauka za te leki dobrze wygląda, i jest powód, aby sądzić, że jeden, jeśli nie kilka z nich może odnieść sukces", mówi. "Z drugiej strony, nie będziemy wiedzieć na pewno, dopóki potwierdza badanie III fazy w ludziach to, co widzimy w laboratorium."

Szukam wczesne cele

Pięć leki obecnie zatwierdzający do leczenia choroby Alzheimera - donepezylu (Aricept), galantaminą (Razadyne) memantyny (Namenda), rywastygminy (Exelon) oraz takrynę (Cognex) - wszystkie deficyty docelowe neuroprzekaźników, które pojawiają się stosunkowo późno w chorobie proces. Są tylko nieznacznie złagodzić objawy, a nie robią nic istotnego, aby zapobiec progresji choroby.

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące w celu rozwoju znacznie wcześniej utrat biologicznych, zwłaszcza z sekwencją zdarzeń, które przyczyniają się do rozwoju blaszek amyloidowych (patrz tabela). Tworzenie płytki rozpoczyna się, gdy białko mózgu, białka prekursora amyloidu (APP), dzieli się na peptydy o różnych enzymów znanych jako sekretazami. Płytki składają się z kilku form peptydów P-amyloidu, część stosunkowo łagodne i innych bardziej toksyczny.

Zazwyczaj peptyd beta-amyloidu za najbardziej toksyczny? 42, stanowi mniej niż 5% obciążeniu beta-amyloidu w mózgu. Ale kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych może przechylić szalę w kierunku większego? 42 produkcji. Według czołowego teorii o Alzheimera ten wprawia w ruch kaskadę zdarzeń biologicznych, co prowadzi do narastania toksycznych beta-amyloidu płytki wokół neuronów, co z kolei wywołuje neurodegeneracji w obszarach mózgu, niezbędnego do pamięci i myślenia.

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące w rozwoju na różne sposoby, ale wszystkie celu ani zmniejszać wytwarzanie toksycznych beta-amyloid peptides lub im zapobiegać gromadzeniu się w mózgu. Ostatecznym celem jest, aby dowiedzieć się, czy - poprzez blokowanie płytki - leki te mogą opóźniać lub funkcjonalne spadek zdolności poznawczych u osób z chorobą Alzheimera.

Eksperymentalne leki przeciwreumatyczne modyfikujące do Alzheimera

Nazwa rodzajowa (marka, jeśli jest dostępny)

Mechanizm działania

Komentarze

Blokery produkcji amyloidu

LY450139

-Selektywnym inhibitorem y-sekretazy

Planowane badania III fazy

Tarenflurbil (Flurizan)

Selektywny środek Ap42 obniżające

Po narkotyki nie działają lepiej niż placebo badaniach III fazy w czasie, firma przestała rozwoju

Środki z innych mechanizmów

Bapineuzumab

Monoklonalne przeciwciało anty-amyloidu

Proponowane badania III fazy

Dożylne immunoglobuliny

Produkt krwiopochodne zawierające naturalnie występujące przeciwciała przeciwko beta-amyloidu

Już FDA dla osób z zaburzeniami odporności, testowane na Alzheimera

Tramiprosate (Alzhemed)

Środek przeciw agregacji

Dane z badania III fazy są trudne do interpretacji

Zmniejszania wytwarzania beta-amyloidu

Jedna klasa leków ma na celu zmniejszenie produkcji toksycznego beta-amyloidu poprzez działanie w szczególności enzymów, które rozkładają APP.

Inhibitory gamma-sekretazy. Jeden związek, dla których planowane jest badanie kliniczne III fazy jest LY450139. Faza II badania tego związku bada szereg dawek leku w małej liczby pacjentów, stwierdzono, że to związek zredukowany poziom beta-amyloidu we krwi w sposób zależny od dawki. Jednakże, poziom beta-amyloidu nie spada w płynie mózgowo-rdzeniowym, które napełnia się układ nerwowy, co oznacza, że ​​poziomy w mózgu może również nie spadły. Ponadto, nie ma zmiany odnotowano w funkcjonowania poznawczego uczestników, choć może to być ze względu na krótki czas trwania studiów.

Niektóre neurologów jest również zainteresowany że LY450139 jest selektywnym inhibitorem y-sekretazy, która rozkłada się nie tylko APP, ale również innych białek mózgu. Badania na myszach i niższych organizmów wykazały, że takie nieselektywnymi inhibitorami gamma-sekretazy mogą powodować problemy w rozwoju embrionalnym i na funkcjonowanie układu immunologicznego i układu żołądkowo-jelitowego. Zatem LY450139 i inne środki nieselektywne może powodować poważne efekty uboczne, które zrównoważyć żadnych korzyści dla osób cierpiących na chorobę Alzheimera.

Niektórzy naukowcy uważają, że bardziej selektywnymi inhibitorami gamma-sekretazy w bardzo wczesnym etapie rozwoju, może okazać się lepsze możliwości jak modyfikatory chorobowych.

Selektywne środki Ap42-opuszczania. Leki te wyraźnie niższe poziomy Ap42 w mózgu. Pierwszym lekiem w swojej klasie dotrzeć późnym etapie testów, tarenflurbil (Flurizan), nie udało się w badaniach III fazy. Firma przerwała pracę na nim.

Zapobiega gromadzeniu amyloidu

Oczywiście, problem ten nie tylko wytwarzanie toksycznych beta-amyloidu, ale także gromadzenie tych lepkich peptydów amyloidu pobliżu neuronów. Kilka leków, które uniemożliwiają gromadzenie się amyloidu - albo przez zwiększenie klirensu beta-amyloidu lub zapobiegania agregacji tych peptydów - w rozwoju.

Szczepionki. Szczepionki Eksperymentalny Alzheimera zaciągnąć system odpornościowy, aby usunąć mózg toksycznego beta-amyloidu, ale do tej pory to podejście jest niebezpieczne. Naukowcy zatrzymany próby kliniczne szczepionki pierwszej generacji, AN-1792, po to spowodowało zapalenie mózgu niezakończony zgonem u 6% osób, które otrzymały szczepienie.

Naukowcy starają się opracować bezpieczniejsze szczepionki Alzheimera. Najbardziej obiecująca strategia wydaje się być "bierne" immunizacji, co wiąże się pacjentom dożylnie w gotowych przeciwciał do beta amyloidu. W ten sposób naukowcy chcą uniknąć szturchać system immunologiczny danej osoby do wytwarzania komórek, które mogą atakować zdrowe tkanki mózgu, jak to się stało w przypadku AN-1792.

Jeden taki środek, bapineuzumab, jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym i oczyszcza beta-amyloid. Faza II badania pod sposób zaangażować ponad 200 osób z łagodnym do umiarkowanego Alzheimera, którzy biorą różne dawki bapineuzumab. W Europie 30 uczestnicy są w trakcie skanowania mózgu celu określenia, czy lek usuwania złogów płytek amyloidowych. Badanie III fazy zostało ogłoszone, ale jeszcze się nie rozpoczęła.

Innym czynnikiem uodpornienie bierne, immunoglobuliny dożylnie, jest w II fazie badań dla choroby Alzheimera. Ponieważ substancja ta jest już zatwierdzony przez FDA do leczenia ludzi z brakami immunologicznych, jej profil bezpieczeństwa jest dobrze znana, czy będzie to skuteczne jako modyfikator choroby Alzheimera w pozostałościach być postrzegane. Naukowcy mają nadzieję, jednak, ponieważ ma zarówno dożylnie immunoglobuliny anty-amyloidu i właściwości przeciwzapalne, które mogą być pomocne w chorobie Alzheimera.

Środek zapobiegający agregacji. Tramiprosate (Alzhemed) to lek, który zapobiega peptydów Ap42 sklejaniu ze sobą (jedna z teorii jest, że jest to etap, w którym się szczególnie toksyczny). Chociaż badanie II fazy generowane optymizmu, naukowcy ogłoszone na Międzynarodowej Konferencji Stowarzyszenia Alzheimera w zapobieganiu demencji w czerwcu 2007 roku, że wyniki badania III fazy były trudne do interpretacji. To zwilżoną oczekiwania sukcesu, choć nic nie zostało jeszcze opublikowane.

Patrząc w przyszłość

Chociaż większość wysiłków badawczych pory skupiały się na beta-amyloidu, badacze znają one ograniczone przez bardzo wstępnym zrozumienia patologii choroby Alzheimera. Naukowcy są przekonani, że będą one określić inne ciekawe cele leczenia, jak wypracować szczegóły genetycznych i środowiskowych przyczyn stresującej i kosztownego problemu zdrowotnego.